¿Sabes que el análisis de tendencias es un requisito de las cGMP?

Límites de Alerta y Límites de Acción

Introducción:

Los límites de alerta y acción para el análisis de tendencias en productos farmacéuticos es un requisito obligatorio para las buenas prácticas de fabricación actuales.

La necesidad de la determinación de estos límites se encuentra indicada una vez finalizada la etapa de calificación de los sistemas críticos; y en particular se mencionan en las normas y guías para la calificación del sistema de Agua para Uso Farmacéutico y en el Sistema de Ventilación, Calefacción y Acondicionamiento de aire (HVAC). 

Sistemas críticos

Todas las observaciones relacionadas con el sistema de agua y el monitoreo ambiental están sujetas a análisis de tendencias. Se preparan tendencias, pero su límite siempre sigue siendo un punto de discusión porque las guías regulatorias proporcionan un límite único para las pruebas. No se da un límite de alerta y acción.

Los datos del monitoreo pueden compararse para establecer parámetros del proceso y especificaciones para productos, estos permiten el establecimiento de Niveles de Alerta y Acción, que determinan el desempeño del proceso.

WHO Anexo 8. Guidelines on Heating, Ventilation and Air-Conditioning Systems for Non-Sterile Pharmaceutical Products. Indica que durante la calificación de los sistemas HVAC se deben definir las condiciones de diseño, rangos de operación, límites de alerta y de acción. Los límites de alerta deben estar basados en la capacidad del sistema.

Para considerar confiable un Sistema de Ventilación, Calefacción y Acondicionamiento de aire (HVAC), debe, primero, haber sido diseñado correctamente, construido e instalado de acuerdo al diseño aprobado, entregado y verificado de manera completa y oportuna, haber sido calificado antes de iniciar su utilización en procesos y sobre todo, haber desarrollado la infraestructura técnica, de administración y de documentación que permita mantener y evidenciar el funcionamiento del sistema de manera permanente y confiable de tal manera que se asegure su aptitud para el uso previsto continuamente.

Teniendo el sistema controlado y con el estatus de calificado el monitoreo de sus parámetros operativos, de desempeño y de su utilización se vuelve esencial.

Los datos que generan las pruebas de laboratorio que miden el desempeño del sistema y los datos de los usuarios de las áreas de proceso, relacionados con las condiciones ambientales de las áreas a las que da servicio el sistema de aire también son parte fundamental del monitoreo.

WHO Anexo 3. Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use. Indica que el agua purificada y para inyectables deben tener límites de alerta y acción apropiados determinados a partir del conocimiento del sistema y las tendencias de los datos.

Los resultados de los atributos de calidad identificados deben someterse a análisis estadísticos a intervalos definidos, por ejemplo, mensual, trimestral y anual, para identificar tendencias. Los resultados deben estar dentro de límites de control definidos, como 3 sigma.

La calificación de un sistema de agua para uso farmacéutico es la demostración de la consistencia de la producción de agua que cumple con la calidad especificada, bajo las condiciones establecidas y siguiendo los procedimientos aprobados.

Los sistemas de agua deberán ser microbiológicamente monitoreados para confirmar que continúan funcionando dentro de especificaciones y que producen agua de calidad aceptable. 

Sistema de Calidad

El sistema de CAPA de la empresa debe ser aplicado cuando se lleguen a presentar fallas o desviaciones que impacten la operación o desempeño del sistema. La documentación relativa a las fallas o desviaciones, las acciones correctivas y los planes de prevención deben de estar disponibles y completos para dar apoyo y soporte al mantenimiento del estado validado del sistema.

Un Procedimiento Normalizado de Operación (PNO) puede definir pasos de seguimiento que pueden incluir acciones a tomar, como una mayor frecuencia de pruebas o un aumento proactivo de acciones para mitigar el riesgo de impacto futuro cuando se alcanzan los límites de alerta y acción.

Las tendencias adversas y los resultados fuera de los límites deben investigarse para buscar la causa raíz, seguido de las acciones correctivas y preventivas adecuadas.

Cuando se produzca contaminación microbiana de WFI, se deberá identificar el microorganismo.

¿Qué son los límites de alerta y de acción?

Los Niveles de Alerta y Acción difieren de los parámetros del proceso y de las especificaciones del proceso; en que estos se usan para monitoreo y control, y no para aceptar o rechazar decisiones. 

Los Límites de Alerta son niveles que, al ser excedidos, indican que el proceso puede haberse desviado de sus condiciones normales de operación, son una alarma y no necesariamente requieren de una acción correctiva. Éstos deben ser establecidos por el fabricante (FEUM).

El límite de alerta es el nivel de un parámetro establecido por el usuario que da una advertencia temprana de una desviación de las condiciones normales, que, cuando se excede, debería resultar en una mayor atención o acción correctiva (ISO 14644-2).

Este tipo de límites se utilizan durante el monitoreo con el fin de detectar tendencias o comprender mejor los procesos y su consistencia. Estos límites no suelen requerir una investigación formal, un informe o la participación de Calidad (QA) en caso de detección.

Los Límites de Acción son niveles que, al ser excedidos, indican que el proceso se ha desviado de sus condiciones normales de operación. Rebasar este límite, implica tomar una acción correctiva para que el proceso regrese a sus condiciones normales de operación (FEUM).

El límite de acción es el nivel de un parámetro establecido por el usuario que, cuando se excede, requiere intervención inmediata, incluida la investigación de la causa y la acción correctiva (ISO 14644-2).

Los Niveles de Alerta y Acción se establecen dentro de los límites de tolerancia de las especificaciones del proceso y del producto, y se basan en una combinación de consideraciones técnicas y aspectos inherentes al producto. En consecuencia, el rebasar cualquiera de ellos, no necesariamente implica que la calidad del producto esté comprometida.

Las consideraciones técnicas empleadas para establecer Niveles de Alerta y Acción deben incluir la revisión de las especificaciones de diseño del equipo, para garantizar que éste es capaz de producir agua con el nivel de pureza requerido. Además, las muestras deben ser colectadas y analizadas durante un cierto período de tiempo para poder establecer una base de datos que muestre la tendencia normal de la calidad del agua.

Es posible establecer un histórico usando los datos mencionados. Los niveles determinados de esta forma miden el desempeño del proceso y son independientes de los aspectos inherentes al producto. 

Por ejemplo, en el sistema de agua, los Niveles de Alerta y Acción relacionados con el producto deberán representar tanto aspectos de calidad, como la habilidad de manejar eficientemente los procesos de purificación. Estos niveles generalmente se basan en la revisión de los datos del proceso y en el aseguramiento de la sensibilidad del producto a la contaminación química y microbiana. El aseguramiento de la susceptibilidad del producto puede incluir: eficacia del conservador, actividad del agua, pH, etc. Los niveles establecidos deben ser tales que, al ser superados, no comprometan la calidad del producto.

Los datos del monitoreo deben analizarse frecuentemente para garantizar que éste continúa desempeñándose dentro de límites aceptables. Un análisis de datos es frecuentemente usado para evaluar el desempeño del proceso. Esta información puede usarse para predecir desviaciones a los parámetros establecidos, señalando la necesidad de un mantenimiento preventivo adecuado.

La revisión y el análisis de rutina de los datos de monitoreo ambiental para detectar tendencias con una frecuencia adecuada es esencial para ayudar en la interpretación de la estabilidad del proceso y evaluar el desempeño general del control ambiental.

Por ejemplo, se deben establecer límites de alerta y acción adecuados para los resultados del monitoreo microbiológico y de partículas. Es posible utilizar los límites informados en las pautas de la FDA o en el Anexo 1 de Eudralex – Volumen 4 cuando la instalación es nueva y/o no hay datos disponibles. Cuando hay datos estadísticamente significativos, es fundamental establecer los límites de alerta y actuación adecuados.

Análisis de los datos. Uso del análisis estadístico y de tendencias

Las tendencias son cambios en el promedio o variabilidad de los resultados. Un análisis de datos a menudo muestra un patrón continuo hacia arriba y hacia abajo que no es aleatorio.

Las tendencias adversas y los resultados fuera de los límites deben investigarse para buscar la causa raíz, seguido de las acciones correctivas y preventivas adecuadas.

Los niveles de alerta y acción deben establecerse basándose en los datos reportados históricamente.

Los métodos estadísticos tienen como objetivo mejorar la calidad de la toma de decisiones. Los métodos pueden usarse en un programa continuo para analizar los datos recopilados. La evaluación oportuna de los datos permite la detección rápida de variaciones no deseadas en el proceso, lo que facilita la comprensión del proceso y puede mitigar la variabilidad de la respuesta.

Los siguientes párrafos describen los métodos de análisis utilizados para estos estudios.

Distribución normal versus distribución no normal

En el caso de la distribución normal, los puntos de datos se distribuyen igualmente alrededor de la media o el promedio y tienen un contorno específico. En teoría, cuando los datos se distribuyen normalmente, se espera que el 99,73% de los resultados caigan con ± 3,00 de desviación estándar de la media. Sin embargo, en la práctica actual no se encuentran distribuciones normales (PDA – TR59).

No existe ningún método requerido o establecido en las normas o en la industria para establecer niveles ambientales o de carga biológica. El uso de desviaciones estándar para establecer niveles es un enfoque común debido a su simplicidad y facilidad de uso.

Un argumento engañoso en contra del uso de desviaciones estándar es que los datos microbiológicos pueden no ajustarse a una distribución normal. Sin embargo, la desviación estándar es una medida útil de la dispersión de los datos, estén o no distribuidos normalmente. 

Por lo tanto, el uso de desviaciones estándar es apropiado para este tipo de evaluación. 

A medida que se dispone de un tamaño de muestra más grande de datos sobre la carga biológica, es posible que no siempre se observe un movimiento hacia una distribución Normal, si no se observa inicialmente. Aunque un tamaño de muestra mayor podría dar como resultado una distribución normal de los datos microbiológicos, la presencia de un solo valor muy alto podría dar como resultado que los datos no estén distribuidos normalmente.

Además, es posible que un tamaño de muestra más grande de carga biológica no necesariamente tiende hacia una distribución normal, si no se observa crecimiento (por ejemplo, se observan 0 UFC).

En el caso de distribuciones de datos anormales, es necesario aplicar estadísticas no paramétricas. La aplicación de métodos estadísticos no paramétricos requiere el uso de software especializado para el análisis de esos datos y la definición de límites.

Los datos de partículas totales y partículas viables generalmente se distribuyen según la distribución de Poisson, con datos discretos tomados de un intervalo específico. En teoría de la probabilidad, la distribución de Poisson es una distribución de probabilidad discreta que expresa la probabilidad de que un número determinado de eventos ocurran en un intervalo fijo de tiempo y/o espacio si estos eventos ocurren con una tasa constante conocida e independientemente del tiempo transcurrido desde la última vez del evento.

Aunque se dice que los datos de baja carga biológica siguen una distribución de Poisson, un autor reportó que en su evaluación de 47 conjuntos de datos de productos con alta carga biológica, generalmente no se encontró la distribución de Poisson.

Gráficos de control

Los gráficos de control de Shewhart, también conocidos como gráficos de tendencias de procesos, son una herramienta de control estadístico de procesos que se utiliza para determinar si un proceso de fabricación o de negocio se encuentra en un estado de control.

Si un proceso (p.ej., el monitoreo total de partículas y viables) está "bajo control", se ve afectado sólo por la variabilidad natural, por lo que los datos se acumulan alrededor de una Línea Central (LC) y entre sus "límites naturales" (es decir, el Límite de Control Superior - LSC y límite inferior de control - LIC).

La aplicación de la herramienta de gráficos de control al monitoreo de partículas puede ser un método útil para calcular los límites de control con el fin de definir límites de alerta y acción.

Los gráficos de control se pueden dividir en dos categorías:

• Variable: representa datos continuos (es decir, distribución normal)

• Atributo: representa datos discretos (es decir, distribución de Poisson)

Como enfoque general, es recomendable utilizar 3 sigma para definir límites de alerta y 5 sigma para definir límites de acción. Algunos otros autores recomiendan utilizar 2 sigma para definir límites de alerta y 3 sigma para definir límites de acción.

El mejor enfoque debe definirse de acuerdo con el análisis de los datos del proceso (qué tan centrados se encuentran entre las especificaciones, dispersión de los datos, normalidad de los datos) y la justificación del método elegido debe estar documentado.

Enfoques estadísticos alternativos

Si los datos no se ajustan a una distribución Normal y si se desea una distribución Normal, se pueden utilizar otros modelos estadísticos para transformar sus datos para que se ajusten a una distribución Normal, por ejemplo, utilizando una transformación logarítmica. Aunque la transformación logarítmica podría usarse para hacer que los datos microbiológicos parezcan tener una distribución normal, si hay algunos valores muy grandes, esta transformación puede dar como resultado que se pasen por alto estos valores atípicos, posiblemente importantes.

PDA TR 13

El Informe técnico No. 13 (edición revisada) de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA) recomienda algunos métodos estadísticos que pueden usarse para calcular un valor de corte Cut-off), un enfoque de distribución normal o un enfoque no paramétrico..

Dado que no existe consenso sobre cuál es el mejor mecanismo a utilizar para establecer estos niveles, los siguientes son enfoques que pueden adoptarse dentro de la industria farmacéutica. Cuando existen requisitos compendiales, reemplazan a estos ejemplos.

a. Enfoque del valor de corte (cut-off)

Todos los datos de prueba para un sitio en particular, o grupo de sitios similares, se organizan en un histograma y los niveles de alerta y acción se establecen en valores cuyos resultados de monitoreo son respectivamente 1% y 5% más altos que el nivel seleccionado. Se pueden utilizar otros percentiles para establecer niveles. Una variación es tomar los últimos 100 resultados de monitoreo y utilizar los valores de los percentiles 95 y 99 como niveles de alerta y acción respectivamente.

Un percentil se utiliza en estadística para medir un valor en una escala de cien que indica el porcentaje de una distribución que es igual o inferior a él.

Por ejemplo, el percentil 20 es el valor (o puntuación) por debajo del cual se puede encontrar el 20% de las observaciones. El percentil suele indicar que un determinado porcentaje cae por debajo de ese percentil. Por ejemplo, si estamos interesados en el percentil 20, entonces el 20% de los valores están por debajo del número con el que se relaciona el percentil 20.

Sin embargo, si queremos conocer el rango percentil, entonces la aplicación del percentil es ligeramente diferente. Aquí, el enésimo percentil es la puntuación más pequeña que es mayor o igual a un determinado porcentaje de las puntuaciones. Ese es el porcentaje de datos que se encuentran en o por debajo de una determinada observación.

El enfoque de percentiles funciona para datos distribuidos por Poisson en términos de equivalencia con el enfoque de desviación estándar. Como se indicó anteriormente, para datos distribuidos normalmente, la alerta es la media más 2x desviaciones estándar (y esto equivale a 95% de probabilidad) y el nivel de acción en la media más 3x desviaciones estándar (equivalente a 99.7% de probabilidad).

b. Enfoque de distribución normal

Este enfoque se utiliza mejor para recuentos elevados y cuando los datos se distribuyen normalmente.

Se calculan la media y la desviación estándar de los datos y los niveles de alerta y acción se fijan en la media más dos y tres veces la desviación estándar, respectivamente. 

Cuando predominan los ceros, pueden producirse conjuntos de datos sesgados y se deben aplicar reglas no-paramétricas; por ejemplo, se utiliza una distribución de Poisson para recuentos bajos.

c. Enfoque de límite de tolerancia no paramétrico

En esta metodología, los límites de alerta y de acción se establecen empleando métodos no paramétricos (independientes de la distribución).

Como los datos de monitoreo ambiental, especialmente en salas limpias, generalmente no se distribuyen normalmente (es decir, las exhibiciones se inclinan fuertemente hacia recuentos más bajos o cero), se debe establecer un límite de tolerancia no paramétrico.

Se recomienda un enfoque adecuado para establecer niveles de alerta y acción. 

Por ejemplo, podemos establecer un intervalo de confianza que nos permita afirmar con al menos un 95% (K=0.95) de confianza que el 99% (P=99) de una población [100*(P)] se encuentra por debajo del valor determinado por los límites establecidos para los datos respectivos.

Una recomendación es que para los límites de tolerancia independientes de la distribución, los tamaños mínimos de muestra son N = 60 para K=95/P=95 (límite de alerta) y N=300 para K=95/P=99 (límites de acción). Es decir, establecer con un nivel de confianza del 95%; que el 95% de los datos se encuentran entre los límites de alerta; y que el 99% de los datos se encuentran entre los límites de acción, también con un 95% de confianza.

Los principios de control estadístico de procesos se pueden utilizar para establecer niveles de alerta y acción basados en análisis de datos históricos. Por ejemplo, basándose en datos históricos, los niveles de alerta se establecen en el percentil 95 (enfoque de valor de corte), o en un límite de tolerancia de K=0.95 y P=0.95 (enfoque de límite de tolerancia no paramétrico), o en 2 x SD (desviación estándar) del valor medio (enfoque de la distribución normal).

Los niveles de acción generalmente se establecen en el percentil 99 (enfoque de valor de corte), o en un límite de tolerancia de γ = 0,99 y P = 0,99 (enfoque de límite de tolerancia no paramétrico), o en 3 x DE del valor medio. Sin embargo, hay empresas que han optado por establecer únicamente los niveles de alerta basados en datos históricos y mantener los niveles de acción basados en las recomendaciones de la industria/compendios. Este enfoque también es aceptable y estas empresas han defendido con éxito su posición ante las agencias reguladoras.

Cabe mencionar que estos valores del 95% o 99% para los límites de alerta y los límites de acción respectivamente (independientemente del método estadístico a utilizar), sólo son valores de referencia y estos pueden ser diferentes y ser establecidos de acuerdo al conocimiento de los datos (cercanía al valor objetivo, dispersión de los datos, sesgos y la criticidad de la variable de respuesta a evaluar; así como la propia capacidad del proceso (cumplimiento contra especificaciones).

Conclusiones

Los límites de alerta y acción para el análisis de tendencias en productos farmacéuticos es un requisito obligatorio para las buenas prácticas de fabricación actuales.

Todas las observaciones relacionadas con el sistema de agua y el monitoreo ambiental están sujetas a análisis de tendencias.

Se preparan tendencias, pero su límite siempre sigue siendo un punto de discusión porque las guías regulatorias proporcionan un límite único para las pruebas. Se indica que se deben establecer límites de alerta y acción, pero no establecen las mejores prácticas de cómo hacerlo.

Los datos del monitoreo pueden compararse para establecer parámetros del proceso y especificaciones para productos, estos permiten el establecimiento de Niveles de Alerta y Acción, que determinan el desempeño del proceso.

Los Límites de Alerta y Acción difieren de los parámetros del proceso y de las especificaciones del proceso en que estos límites se usan para monitoreo y control, no así para aceptar o rechazar decisiones.

Los Límites de Alerta y Acción se establecen dentro de los límites de tolerancia de las especificaciones del proceso y del producto, y se basan en una combinación de consideraciones técnicas y aspectos inherentes al producto.

El Informe técnico No. 13 de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA) recomienda algunos métodos estadísticos que pueden usarse.